Genes creados mediante bioingeniería para mejorar las terapias CAR-T contra el cáncer.

Artículo sobre Genes creados mediante bioingeniería para mejorar las terapias CAR-T contra el cáncer.

En dos estudios publicados en ‘Science’ se ha visto que modificaciones mediante bioingeniería en las células CAR-T las hacen más potentes y seguras en su acción antitumoral.

La inmunoterapia contra el cáncer avanza enormemente. Cada tanto se desarrolla una vía de investigación nueva sobre las llamadas CAR-T. Science publica hoy dos estudios en los que los investigadores demuestran cómo se puede usar la biología sintética o bioingeniería para abordar un difícil problema en la inmunoterapia contra el cáncer: la forma en que los enfoques centrados en la muerte a corto plazo de las células tumorales pueden fallar en la erradicación de los tumores porque el crecimiento de éstos ocurre en escalas de tiempo más largas.

Los dos grupos de investigación presentan estrategias para permitir un mejor control sobre la elección del momento oportuno de la inmunoterapia, utilizando circuitos de genes sintéticos mediante los cuales las funciones de las células antitumorales pueden activarse a la carta o solo cuando las células CAR-T están en contacto directo con las células tumorales. «En lugar de estar limitados por la inmunología ‘natural’ (usando leucocitos, anticuerpos y citocinas), estos estudios amplían el alcance de las respuestas inmunitarias provocadas por las células CAR-T contra los tejidos enfermos», escriben Emmanuel Salazar-Cavazos y Grégoire Altan-Bonnet, ambos del Centro de Investigaciones Oncológicas de EEUU, en otro artículo relacionado (Engineering time-controlled immunotherapy).



La bioingeniería ayuda a las células T

Entre el arsenal de tratamientos de inmunoterapia contra el cáncer, destacan las terapias CAR-T (células T con receptores quiméricos de antígenos) en las que las células T del paciente (un tipo de glóbulos blancos) son tratadas en laboratorio, añadiéndoles un gen con un receptor que ayuda a esas células T a adherirse a un antígeno específico de las células tumorales (como una llave y una cerradura), y luego inyectadas de nuevo en los pacientes. Pero estas terapias se optimizan para respuestas celulares a corto plazo (por ejemplo, la destrucción de células tumorales) y puede que no consigan la erradicación sistémica del tumor a largo plazo.

Para permitir un control preciso de la función de las células CAR-T a lo largo del tiempo, el equipo de Greg Allen, de la Universidad de California en San Francisco, aprovechó los receptores Notch -desarrollados recientemente- para diseñar células CAR-T mejoradas con un segundo receptor. Ese segundo receptor puede reconocer un antígeno tumoral y, posteriormente, hacer que la célula T libere la citocina interleucina-2 (IL-2), pero solo cuando las células CAR-T están en contacto directo con las células tumorales.

En un modelo de ratón, el enfoque permitió la infiltración de CAR-T en tumores sólidos de páncreas y melanoma, erradicando sustancialmente el tumor. Los autores señalan de forma crítica en su estudio (Synthetic cytokine circuits that drive T cells into immune-excluded tumors) que estos circuitos de administración de IL-2 dirigidos a tumores ofrecen una forma potencial de atacar tumores localmente mientras minimizan los problemas de toxicidad de larga duración.

En el otro estudio (Multidimensional control of therapeutic human cell function with synthetic gene circuits), Hui-Shan Li y sus colegas de la Universidad de Boston desarrollaron un conjunto de herramientas de 11 factores de transcripción sintéticos programables que podrían activarse a demanda con la administración programada de inductores de moléculas pequeñas aprobados por la FDA (Agencia del Medicamento de EEUU). Con estas herramientas, los autores diseñaron células inmunitarias humanas que activan programas celulares específicos (como la proliferación y la actividad antitumoral) a la carta. Esto permite respuestas terapéuticas graduales y controladas en el tiempo.

«La combinación de los dos avances tecnológicos presentados por ambos trabajos permitirá una capacidad sin precedentes para controlar con precisión el estado de las poblaciones de células terapéuticas no solo en el momento de la inyección, sino también mientras se desarrolla la respuesta inmunitaria dentro del paciente», escriben Salazar-Cavazos y Altan-Bonnet.

Las modificaciones mediante bioingeniería en las células CAR-T realizadas en ambos estudios permiten que su actividad aumente únicamente en la cercanía del tumor o que pueda regularse a demanda.

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Aplicaciones futuras en otras patologías

Las modificaciones mediante bioingeniería en las células CAR-T realizadas en ambos estudios permiten que su actividad aumente únicamente en la cercanía del tumor o que pueda regularse a demanda. En declaraciones a SMC, Luis Álvarez-Vallina, jefe de la Unidad Mixta de Inmunoterapia del Cáncer H12O/CNIO (Hospital Universitario 12 de Octubre/Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas), señala que los estudios han sido realizados por dos grupos de investigación con una larga trayectoria en biología sintética e inmunoterapia y son de excelente calidad.

«En ambos trabajos se presentan estrategias basadas en la biología sintética para mejorar la eficacia y la seguridad de las inmunoterapias contra el cáncer de base celular, en particular linfocitos T dirigidos a través de receptores de antígeno quiméricos o CAR (del inglés, Chimeric Antigen Receptors) a dianas tumorales predefinidas. Aunque inicialmente centradas en cáncer, estas aproximaciones podrían tener importantes aplicaciones futuras en otras patologías«, apunta Álvarez-Vallina.

En ambos casos se pretende superar los límites fisiológicos asociados con las respuestas inmunitarias ‘naturales’ y establecer sistemas regulables, por interacciones con dianas tumorales específicas o mediante fármacos, para potenciar, regular o modular la respuesta inmunitaria. Estos estudios permitirán ampliar la eficacia de las células CAR-T en tumores sólidos, hasta ahora poco sensibles a este tipo de terapias, así como mejorar el perfil de toxicidad de estos tratamientos.

Además, estos trabajos profundizan en un concepto de máximo interés en este campo, el denominado ‘ajuste dinámico’, que pretende regular el estado de las células CAR-T (activo versus reposo) para prevenir el ‘agotamiento celular’ y potenciar las respuestas antitumorales«, continúa el jefe de la Unidad Mixta de Inmunoterapia del Cáncer H12O/CNIO.

El especialista añade que las limitaciones son las que establecen los tumores, «como la heterogeneidad clonal, las barreras de acceso a la infiltración inmune, los ‘frenos’ a las funciones de las células efectoras, etc. No tengo dudas que estos sistemas u otros similares serán la base de las futuras inmunoterapias personalizadas, que estarán dotadas de ‘contramedidas’ para contrarrestar las limitaciones que cada tumor pueda desarrollar».




Proponer una estrategia más potente de CAR-T

Por su parte, Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunología en el Hospital Clínic de Barcelona, comenta a SMC: «Estamos delante de dos grandes estudios básicos que ya se habían postulado parcialmente con anterioridad, pero que ahora aportan datos preclínicos interesantes. Permiten proponer una estrategia más potente de CAR-T, aunque también otras opciones».

Juan indica que el artículo firmado por Hui-Shan Li «se plantea como un sistema genérico para definir circuitos y su uso en CAR-T sería una de las posibles aplicaciones». Del estudio firmado por Greg M. Allen dice que es «más concreto, al definir que con este sistema Notch es posible reconstituir circuitos de células T sintéticas para una respuesta antitumoral». El jefe del Servicio de Inmunología en el Hospital Clínic de Barcelona remata: «La opción de uso es clara, pero al final aún queda por recorrer el trayecto más complejo: demostrar esta actividad en seres humanos. Los ensayos clínicos son al final los que permitirán saber si propuestas como estas son eficaces o no».

Fuente: Diario Médico

Pere Íñigo. Madrid – Vie, 16/12/2022 – 11:04

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