Células CAR-T una terapia viva que podría cambiar la forma en que tratamos el cáncer. La historia de CARL JUNE.

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Me ha parecido interesante transcribir y traducir esta conferencia de Carl June explicando como y por qué nacieron las células CAR-T.

Me gustaría añadir que este relato no es específico para el mieloma múltiple, aquí se habla en general de la aplicación de este tratamiento en otros cánceres, sobre todo se habla de Emily Whitehead que con su tratamiento experimental se abrió la puerta a la terapia de las células CAR T.

Como sabéis se están realizando importantes estudios, también en nuestro país, con este tipo de células. Por ahora los resultados necesitan dejar que pase el tiempo para comprobar su funcionalidad. Pero esta terapia ha conseguido que pacientes de mieloma fuertemente pre-tratados, con varias líneas de tratamiento a sus espaldas, hayan conseguido remisiones completas, algo que no habían conseguido nunca con los otros tratamientos.

Y eso, creo que ya es un paso importante y esperanzador. También el hecho de realizarse los ensayos a partir de 4ª hace pensar que si fuera en primera línea quizá habría mejores resultados.

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Dr. Carl June

Carl June trabajó durante veinte años en la US Navy, además de licenciarse en medicina en el Baylor College of Medicine. En esos veinte años su trabajo de investigación se centró en cómo mejorar el tratamiento de las bajas en combate. Publicó más de 100 papers y obtuvo veinte patentes. Fundamentalmente estudió inmunopatología y enfermedades infecciosas. En los años 80, Carl June empezó a trabajar en el virus del SIDA (VIH). En 1996 a su mujer, Cynthia, le diagnosticaron un cáncer de ovario. Este hecho fue el detonante para que June comenzara a investigar contra el cáncer. Su mujer falleció en 2001, cuando él ya se había trasladado a la Universidad de Pennsylvania para centrarse completamente en buscar una terapia contra el cáncer basada en la estimulación del propio sistema inmune para vencer a la enfermedad.

LA HISTORIA DE CARL JUNE

Es la primera vez que comparto esta historia con el público, por lo menos en cuanto a los aspectos personales. Yogi Berra fue un jugador de béisbol muy famoso que dijo: «Si te encuentras con un obstáculo en el camino, supéralo». Los investigadores han estudiado durante más  de un siglo el sistema inmunitario como forma de combatir al cáncer, y también las vacunas contra el cáncer  y ha sido decepcionantes, desafortunadamente.

 Funcionan únicamente en cánceres provocados por virus, como el cáncer cervical o el  hepático. Los investigadores del cáncer prácticamente descartaron la idea de usar el sistema inmunitario para combatir al cáncer. Y el sistema inmunitario, de todas formas, no evolucionó tampoco para hacerlo, sino para eliminar patógenos invasores externos. Es decir, su función es eliminar bacterias y virus. El sistema inmunitario tiene problemas con la mayoría de los cánceres porque no se trata de invasores externos, sino de algo que se origina en las  propias células.

El sistema inmunitario o bien no identifica al cáncer como un problema, o ataca tanto al cáncer como a las células saludables, provocando así enfermedades autoinmunitarias como colitis o esclerosis múltiple. ¿Cómo solucionar esto? Nuestra respuesta fueron los sistemas inmunitarios sintéticos diseñados para identificar y eliminar células cancerosas. Repito: sistema inmunitario sintético. Puede hacerse gracias a la ingeniería genética y a la biología sintética.

Lo hicimos con las partes naturales del sistema inmunitario, las llamadas células B y células T. Ellas fueron nuestros bloques fundamentales. Las células T han evolucionado para eliminar células infectadas por virus, y las células B son aquellas que crean los anticuerpos que se secretan y se unen a las bacterias para eliminarlas. ¿Y si combinásemos estas dos funciones de una forma tal que tuviesen el objetivo de combatir al cáncer? Nos dimos cuenta de que era posible insertar los genes de los anticuerpos de las células B en las células T. ¿Cómo lo hacemos? Usamos el VIH como caballo de Troya para evadir a las células CAR-T del sistema inmunitario.

 El resultado es una quimera, una criatura fantástica que escupe fuego de la mitología griega, que tiene cabeza de león, cuerpo de cabra y cola de serpiente. Decidimos que esta paradoja que habíamos creado con los anticuerpos de las células B, las células T como transportadoras y el VIH como caballo de Troya debía llamarse «células T con receptor de antígeno quimérico» o «células T con CAR». El virus también introduce información genética para activar las células T y programarlas para actuar. 

Al inyectar células CAR-T

Al inyectar células T CAR a un paciente con cáncer, ¿qué sucede cuando esas células  localizan y se unen al tumor? Actúan como células T asesinas superpoderosas. Dan inicio a la construcción de un sistema de defensa en el organismo y se dividen y multiplican por millones, literalmente, allí donde pueden atacar y eliminar tumores. Esto significa que las células CAR-T son el primer fármaco biológico de la medicina. No existe nada igual. A diferencia de los fármacos tradicionales que uno toma –que cumplen su función, se metabolizan y deben tomarse nuevamente–, las células CAR-T permanecen con vida y cumplen su función durante años. 

 Tenemos pacientes en cuyo organismo las células CAR-T se han mantenido por más de ocho años hasta el momento. Y estas células T diseñadas tienen una vida media estimada de más de 17 años. Una sola infusión basta, y protege el organismo por el resto de su vida. Estamos ante un nuevo paradigma en la medicina. Ahora bien, las infusiones de células T enfrentan un desafío. Las únicas células T que funcionarán en un paciente son sus propias células T, a menos que tengan un gemelo. Así que, este  no es el caso para la mayoría de nosotros, creamos células T CAR. Tuvimos que aprender a crear células T del propio paciente. 

Desarrollamos una plataforma enorme para esto en los 90. En 1997, probamos las células CAR-T en pacientes con VIH-sida avanzado. Descubrimos que estas células T sobrevivieron en los pacientes por más de una década. Su sistema inmunitario mejoró y sus virus disminuyeron, pero no se curaron. Así que regresamos al laboratorio y durante la siguiente década optimizamos el diseño de las células CAR-T. Y durante el 2010 comenzamos a tratar pacientes con leucemia. Nuestro equipo trató tres pacientes con leucemia linfática crónica avanzada en 2012. Se trata de una forma de leucemia incurable que afecta aproximadamente a 20 000 adultos cada año en EE. UU. El primer paciente que tratamos era un sargento retirado de la marina y oficial de prisión. Le quedaban semanas de vida e incluso ya había pagado su funeral. Se le administró la infusión y en los días siguientes sufrió fiebres altas. Desarrolló disfunción multiorgánica, y se le trasladó a terapia intensiva en un estado de coma. Pensamos que moriría y, de hecho, se le dio la extremaunción.

Pero entonces tuvimos otro imprevisto. Unos 28 días después de la infusión de las células CAR-T, el paciente despertó. Los médicos finalmente lo examinaron y el cáncer había desparecido. Los grandes tumores que tenía se habían disipado. Las biopsias de médula ósea no encontraron rastros de leucemia, y ese año, de nuestros primeros tres pacientes, dos de tres de ellos han estado en remisión durante ocho años, y el tercero experimentó una remisión parcial. Las células CAR-T atacaron la leucemia en el organismo de estos pacientes y disolvieron entre 13 y 35 kg de tumores en cada paciente. Sus organismos se habían vuelto auténticos bioreactores de las células CAR-T, pues producían millones y millones de células CAR-T en la

médula ósea, la sangre y en las masas cancerosas. Descubrimos además que las células CAR-T pueden combatir pesos más pesados, por usar una analogía del boxeo. Una sola célula CAR-T puede eliminar 1000 células cancerosas.  

 Así es: la proporción es de 1/1000. La célula CAR-T y sus células hija pueden multiplicarse repetidas veces en el organismo hasta eliminar todas las células cancerosas. Esto no tiene precedentes en la medicina contra el cáncer. Los primeros dos pacientes que tuvieron remisión total permanecen hasta hoy libres de leucemia, y consideramos que están curados. Son personas que se habían quedado sin alternativas, no tenían tratamiento posible con los métodos tradicionales. Fueron casos modernos de la historia de Lázaro. Todo lo que puedo decir es «gracias por esos obstáculos en el camino».

 El siguiente paso fue conseguir permiso para tratar niños con leucemia aguda, el cáncer más común que se da en niños. La primera paciente que tuvimos en el ensayo clínico fue Emily Whitehead, en esa época tenía seis años. Había experimentado una serie de tratamientos de quimio y radioterapia durante varios años, pero su leucemia siempre reaparecía. De hecho, había reaparecido tres veces. Cuando la examinamos por primera vez, Emily estaba muy enferma.

 Su diagnóstico oficial era leucemia avanzada e incurable. El cáncer se había extendido hasta la médula ósea, el hígado y el bazo. Cuando le infundimoslas células CAR-T, en la primavera de abril de 2012, permaneció sin mejoras durante varios días. De hecho, empeoró mucho. Al igual que nuestro oficial de prisión en 2010, ella también fue trasladada a cuidados intensivos (UCI) en 2012. Este evento fue el más aterrador de toda esta historia. Al tercer día, se encontraba en coma y con reanimación cardiopulmonar por fallo renal y pulmonar. Tuvo fiebre alta de hasta 41 ºC durante tres días, y no entendíamos qué causaba las fiebres.

 Realizamos todos los exámenes de sangre para infecciones, y no encontramos una infección que estuviese causando la fiebre. Pero sí encontramos algo inusual en su sangre, algo que no se había visto nunca antes en la medicina. Tenía altos niveles de una proteína llamada interleucina-6 o IL-6 en sangre. Los niveles eran más de lo normal en una escala de miles. Y en ese momento se dio otro evento inesperado.

 Por pura coincidencia, una de mis hijas padece una forma de artritis juvenil. Por ello, como oncólogo he estado siguiendo de cerca las terapias experimentales para la enfermedad de mi hija, en caso de que lo necesitase. Y resulta que justo unos meses antes de que Emily ingresara al hospital, la FDA había aprobado una nueva terapia para tratar los niveles altos de interleucina-6. Se aprobó para el tratamiento de la artritis de mi hija. Se llama «tocilizumab». Y había sido recientemente adquirido por la farmacia del hospital de Emily, para la artritis.

 Así que cuando descubrimos que Emily tenía semejantes niveles de IL-6, me comuniqué con sus médicos  y les dije: «¿Y si la tratan con este fármaco para la artritis?». Me contestaron que eso era muy arriesgado. Pero dado que la fiebre y la baja presión arterial no respondían a ninguna terapia, su médico se apresuró a solicitar permiso al comité de revisión institucional y a sus padres. Y todos contestaron que sí.

Así que lo probaron y los resultados fueron sorprendentes. Unas horas después del tratamiento con tocilizumab, Emily empezó a mejorar rápidamente. Tras 23 días desde el inicio  del tratamiento, se declaró que ya no tenía cáncer. Y hoy tiene 12 años y continúa en remisión. [6 años sin cáncer] . Hoy día denominamos a esta reacción violenta de la fiebre alta y el coma tras la aplicación de las células CAR-T «síndrome de liberación de citoquinas».

Descubrimos que se da en casi todos los pacientes que responden a la terapia, pero no se presenta en aquellos que no. Por lo que, de forma paradójica, nuestros pacientes ahora desean tener estas fiebres altas tras la terapia, que se sienten como el peor resfriado de su vida, cuando se someten a esta terapia. Desean que se dé esta reacción porque saben que es parte del difícil y tortuoso camino hacia la recuperación. Por desgracia, no todos los pacientes se recuperan. Los pacientes que no lo sufren  por lo general no se curan.

 Hay una fuerte relación entre este efecto adverso y la capacidad del sistema inmunitario de erradicar la leucemia. Por eso, este verano pasado, cuando la FDA aprobó la terapia de células CAR-T para la leucemia, también aprobaron la administración de tocilizumab para bloquear los efectos de la IL-6 y el subsiguiente síndrome en estos pacientes. Fue un evento muy inusual en la historia de la medicina. Los médicos de Emily ya han realizado más ensayos e informaron que 27 de 30 pacientes, los primeros 30 que tratamos, o sea el 90 %, tuvieron una remisión completa un mes después de la terapia con células CAR-T. Un índice de remisión del 90 % en pacientes con cáncer avanzado es algo que nunca se ha dado en más de 50 años de investigación del cáncer. De hecho, las empresas suelen considerar los ensayos clínicos un éxito si el 15 % de los pacientes tienen remisión total. 

 Se publicó un estudio en el «New England Journal of Medicine» en 2013. Un estudio internacional posterior confirmó esos resultados. Eso impulsó a la FDA a aprobar el tratamiento de la leucemia en jóvenes en agosto del 2017. Como se trata de la primera terapia génica y celular, la terapia de células T CAR también se ha puesto a prueba en adultos con linfoma refractario

Esta enfermedad afecta a unas 20 000 personas al año en EE. UU.

Los resultados fueron igualmente impresionantes y perduran hasta la fecha. Hace seis meses, la FDA aprobó la terapia de este linfoma avanzado con células CAR-T. Por lo que hoy hay muchos laboratorios, médicos y científicos en el mundo que ya han probado las células CAR-T en numerosas enfermedades, y todos ellos estuvieron emocionados por el acelerado ritmo de mejora. Estamos muy agradecidos de ver pacientes considerados terminales retomar sus vidas sanas, como Emily lo consiguió. Estamos emocionados por estas remisiones que podrían considerarse una cura

 Al mismo tiempo, nos preocupan los costos financieros. Puede costar hasta 150 000 dólares preparar las células CAR-T para cada paciente. Y, al sumarse el costo de tratar el síndrome de liberación de citoquinas y otras complicaciones, el precio puede llegar a un millón de dólares por paciente. Debemos recordar, sin embargo, que el precio del fracaso es incluso mayor. Las actuales terapias que no curan también son costosas y, además, el paciente muere. Por supuesto que desearíamos investigar ahora mismo formas de hacer esto más eficiente y de aumentar su asequibilidad para todos los pacientes.

Por suerte, se trata de un campo nuevo y en desarrollo y, como sucede con otras terapias y servicios, los precios disminuirán a medida que la industria consiga mayor eficiencia. Cuando pienso en todos los obstáculos que condujeron a la terapia de células CAR-T, hay una cosa que me parece lo más importante. Recordamos que descubrimientos de esta magnitud no se dan de la noche a la mañana.

La terapia de células CAR-T es el resultado de 30 años de trabajo, un periodo lleno de contratiempos y sorpresas. En este mundo actual de gratificación instantánea y de resultados al momento las 24 horas del día, los científicos requieren de persistencia, visión y paciencia para sobreponerse a todo eso. Pueden darse cuenta de que un obstáculo en el camino no es siempre un dilema o un desvío. En ocasiones, aunque no lo reconozcamos así en el momento, el obstáculo nos brinda la respuesta.

Muchas gracias.

Teresa Regueiro
Presidenta CEMMp

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