«Quizá lo más emocionante actualmente en el tratamiento del cáncer es la posibilidad de diseñar una vacuna de ARNm»

El biólogo molecular, el ‘rey de las quinasas’, cuyos descubrimientos abrieron la puerta a la medicina de precisión en cáncer, repasa con Diario Médico los hitos de su carrera.

La serendipia se define como un ‘hallazgo valioso que se produce de manera accidental o casual’. Y con ‘s’ de serendipia se escriben muchos hitos científicos que nos han cambiado la vida, por ejemplo, la famosa penicilina. Por uno de esos azares de la vida, en 1979 el biólogo molecular Tony Hunter estudiaba el poliomavirus, un pequeño virus capaz de producir tumores en ratones, para entender qué proteína le daba al virus la capacidad de provocar cáncer y en vez de preparar una nueva solución reguladora de Ph hizo el experimento con una solución caducada. Ese descuido le permitió descubrir la fosforilación de la tirosina quinasa, ya que la fórmula en buen estado enmascaraba ese tipo desconocido de enzimas.

Las tirosina quinasas son enzimas que catalizan la transferencia de fosfatos de la molécula ATP (adenosín trifosfato) a determinadas proteínas y tienen un papel fundamental ya que abren una puerta específica en la membrana celular y envían señales dentro de la célula que intervienen en distintos procesos celulares, como el crecimiento celular. La fosforilación de tirosina funciona como una especie de interruptor químico de encendido/apagado que puede decirle a las células que se multipliquen de forma descontrolada y ahí es cuando aparece el cáncer.

Este descubrimiento supuso un antes y un después en el tratamiento del cáncer.

Este descubrimiento supuso un antes y un después en el tratamiento del cáncer, dando paso a la medicina de precisión en esta área y propiciando medicamentos como el imatinib (Gleevec en EEUU, Glivec en Europa). Tal es el potencial que la FDA tiene aprobados más de 50 fármacos contra el cáncer inhibidores de las rutas de las tirosina quinasas (TKI) y aún hoy día gran parte de la investigación se destina a la búsqueda de nuevos antitumorales TKI. Y, sin embargo, fue por un descuido. «La suerte está involucrada en muchos descubrimientos, pero hay que reconocer la suerte. Si observas algo inesperado podrías pensar que hiciste algo mal e ignorarlo. Tienes que ser capaz de reconocer algo importante. Como dijo Louis Pasteur, el azar solo favorece a la mente preparada», asegura Hunter, que es catedrático en el Salk Institute y en la Universidad de California en San Diego.

Aunque es británico, ha pasado la mayor parte de su vida en California. Quizá por eso su aspecto es desenfadado, con una barba que luce desde hace más de medio siglo. «El 14 de julio de 1972 fue la última vez que me afeité. No puedes afeitarte en el fondo del Gran Cañón y ese día comenzaba el descenso, así que tras dos semanas me gustaba cómo se veía y me la dejé, me ahorra mucho tiempo no tener que afeitarme cada mañana», explica.

Por su apariencia afable e informal podría ser su vecino, pero este ‘rey de las quinasas’, como lo han llamado alguna vez, tiene numerosos premios prestigiosos a nivel internacional por su trabajo, entre ellos, el Premio Príncipe de Asturias en 2004 y el Premio Fronteras del Conocimiento en 2014 en España. Este pionero de los tratamientos ‘de precisión’ contra el cáncer visitó el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) a finales de junio para dar una charla y este periódico pudo conversar con él sobre su carrera.

PREGUNTA. Su charla se titula ‘Viaje de la fosfotirosina a la fosfohistidina y lo que ha revelado sobre los mecanismos del cáncer’. ¿Qué ha revelado este viaje, cómo ha sido?

RESPUESTA. ¿Cómo paso de la fosforilación de la tirosina a la fosforilación de la histidina? Ayuda entender cómo son las estructuras de los diferentes aminoácidos. La tirosina tiene un anillo de benceno, un anillo de seis lados con un grupo hidroxilo, formado por hidrógeno y oxígeno, que es donde se agrega el fosfato. La histidina es uno de los otros 20 aminoácidos y tiene un anillo de cinco lados con dos nitrógenos y el fosfato se puede agregar a cualquier nitrógeno, por lo que es un tipo diferente de adición de fosfato, no a un oxígeno sino a un nitrógeno. La fosforilación de la histidina se conoce desde hace más de 60 años, más tiempo que la fosforilación de la tirosina, y debido a las similitudes en las estructuras químicas de la tirosina y la histidina, nos interesamos en la posibilidad de que la adición de fosfato a la histidina pudiera ser un mecanismo regulador, al igual que la adición de fosfato a la tirosina, que pudiera hacer lo mismo.

P.¿Y esta investigación podría dar lugar a nuevos fármacos como en su día la fosforilación de tirosina dio lugar al desarrollo de imatinib?

R. Potencialmente. Eso sería genial, pero es difícil saberlo. Nos hemos centrado en el posible papel de la fosforilación de la histidina en el cáncer, concretamente en cuatro tipos diferentes de cáncer en los que, por los indicios que tenemos, podría ser importante.

P. Es una esperanza…

R. Lo es y a menudo me gusta señalar que estoy cerca del final de mi carrera, voy a cumplir 80 años en agosto, por lo que esta podría ser la última investigación nueva que desarrollaré.

P. Como responsable de uno de los grandes puntos de inflexión en la oncología que permitió tratamientos como el imatinib y otros, ¿cuáles cree que han sido los siguientes puntos de inflexión y cuáles están por venir?

R. El imatinib fue diseñado para bloquear un tipo particular de lo que llamamos cáncer oncogénico que impulsa la tirosina quinasa, por mutaciones en el gen BCR-ABL, y se encuentra en las células de leucemia mieloide crónica. Aunque los TKI, los fármacos inhibidores de las tirosina quinasas, han tenido mucho éxito, aparte del imatinib, no son curas. Y lo que suele pasar es que un cáncer con una tirosina quinasa activa, como un cáncer de pulmón con receptor EGFR, responde durante unos meses y luego las células tumorales se vuelven resistentes al TKI. Hay muchas maneras en que pueden volverse resistentes, por eso, aunque ayudan, los TKI no son una cura.

Por tanto, debemos encontrar formas de usarlos en combinación con otras terapias desde el principio y creo que será muy prometedor combinarlos con la terapia de punto de control inmunitario. Se han empezado a hacer ensayos en los que combinan un anticuerpo de punto de control, como un anti PDL1, con un inhibidor de la tirosina quinasa. La idea es que atacando las células tumorales con linfocitos T asesinos (linfocitos T CD8+) y bloqueando el crecimiento tumoral con un inhibidor de la tirosina quinasa es posible que se obtenga una mejor respuesta. Ahora hay un nuevo tipo de fármacos inhibidores que se están desarrollando y se llaman degradadores. Inducen la destrucción de la proteína objetivo y aún no han sido aprobados, pero creo que es bastante seguro que se aprueben porque serán más efectivos ya que no solo inhiben la actividad de la tirosina quinasa, sino que también desencadenan su degradación. Pierdes la actividad y la proteína, y creo que serán muy potentes.

«Es esencial financiar la investigación básica, aunque pueda tardar 20-30 años en trasladarse»

P. El desarrollo de los tratamientos de precisión se debió a la investigación básica que realizó. ¿Qué importancia tiene esta parte de la Ciencia y por qué debemos seguir apostando por ella, aunque la inversión no tenga un retorno directo como en un ensayo clínico?

R. Desde mi perspectiva, siendo un investigador de ciencia básica, creo que es esencial tener fondos para hacer descubrimientos. Es lo que se conoce como Blue Sky Research, donde no se hacen preguntas muy específicas sino que se trata de entender cómo funciona algo. No nos propusimos descubrir las tirosina quinasas, simplemente nos propusimos entender cómo un virus simple de solo seis genes (poliomavirus) puede causar cáncer. Si bien hemos aprendido mucho sobre cómo funcionan las células, cómo se produce el cáncer o los genes involucrados, todavía queda mucho más por descubrir. Y para eso se necesita financiación.

Es esencial seguir financiando a la investigación básica, entendiendo que todo lo que se aprenda puede tardar entre 20 y 30 años en trasladarse, aunque es más rápido de lo que era antes. Por ejemplo, desde el descubrimiento de la fosforilación de la tirosina en los 70 pasaron 20 o 22 años para que se aprobara un primer fármaco, por lo que es mucho más tiempo a ojos de la gente que querría ver retornos inmediatos del dinero, pero no siempre sucede así. Quizás lo más emocionante actualmente en el tratamiento del cáncer es la posibilidad de diseñar una vacuna de ARNm, algo que surgió en gran parte de los esfuerzos por desarrollar una vacuna contra la covid, donde las vacunas de ARNm han demostrado ser muy exitosas.

P. Ese podría ser el futuro en la investigación en cáncer….

R. Todavía hay cierto escepticismo y aún no estamos ahí. Quiero decir, las vacunas dependerán de que haya cambios en alguna proteína en el cáncer y creo que también habrá resistencias, por lo que no será la panacea. Una forma en la que aparentemente el tumor se ha vuelto resistente en la terapia de punto de control inmunitario es eliminando una proteína llamada MHC en la superficie de las células, que permite que los linfocitos T reconozcan al antígeno. Al eliminarla, la célula tumoral se vuelve ‘silenciosa’ para el sistema inmune. A pesar de esas posibles resistencias, creo en cualquier caso que las vacunas de ARNm contra el cáncer sin duda serán importantes para nosotros.

P. Con terapias como las CAR-T se cura el cáncer, pero con otras solo ganamos más tiempo o se acorrala el tumor sin eliminarlo. ¿Qué tan cerca estamos de hacer que el cáncer sea una enfermedad crónica?

El principal desafío para las células CAR-T es que no funcionan en tumores sólidos.

R. Creo que ese debería ser el objetivo. La mayoría de los cánceres nunca se curarán. Las células CAR-T -y aquí he de hacer un pequeño apunte: precisamente mi hijo Sean se dedica a la biología del cáncer, lo que me hace muy feliz, y ahora está en Stanford realizando estudios postdoctorales y diseñando células CAR-T- son muy interesantes en las leucemias, donde no siempre funcionan, pero pueden ser curativas. De hecho, hay algunos casos en los que los pacientes parecen estar curados. El principal desafío para las células CAR-T es que no funcionan en tumores sólidos, son excelentes contra las leucemias posiblemente porque las CAR-T tienen acceso a las células afectadas en la circulación, mientras que meter las células T en los tumores puede ser difícil y, por ejemplo, el cáncer de páncreas, en el que estamos trabajando, es un tumor denominado frío donde las células tumorales son pequeños nidos rodeados por una matriz rígida y densa, y las células T no pueden entrar en el tumor para atacar las células tumorales. Ese es uno de los mayores desafíos, aunque creo que se está progresando, pero lentamente.

P. Precisamente le iba a preguntar qué pasa con los tumores más agresivos, páncreas, hígado, algunos cerebrales… porque en estos casos no estamos ni cerca de ganar más tiempo para los pacientes.

R. Hay muchas ideas nuevas sobre cómo tratar los tumores sólidos con terapias celulares. Se está aprovechando que las células natural killer (NK) no funcionan igual; las células CAR-T se dirigen a la célula con una proteína en particular (la expresión de antígenos tumorales mediante el MHC), pero las NK reconocen las células que tienen que matar de una forma diferente. Se crea un anticuerpo con dos mitades, una que reconoce las células tumorales y la otra reconoce las células NK, y cuando el anticuerpo se une las acerca lo suficiente para que la célula NK pueda destruir la célula tumoral. Esta es una de las ideas, pero hay por ahí mucha gente inteligente con muchas otras buenas ideas. Creo que habrá avances en el tratamiento de tumores sólidos con terapias celulares, pero seguramente no será mañana mismo.

P. Existen más de 500 quinasas, ¿hay más por descubrir? ¿Tenemos cosas que descubrir aún sobre su funcionamiento?

R. Sí, hay más por descubrir. Probablemente, hay algunas proteínas quinasas especializadas aún por descubrir, pero no habrá grandes familias y conocemos estas 500 porque todas o casi todas ellas forman parte de la familia de enzimas que catalizan reacciones de fosforilación. Eso es algo que hicimos desde el principio, mostrar que todas estas proteínas tienen piezas muy pequeñitas que están presentes en cada una de ellas y que puedes usar como característica particular para identificar otras nuevas. Creo que saturamos prácticamente todas las proteínas quinasas de ese tipo, pero podría haber una o dos nuevas. Estamos trabajando en la fosforilación de la histidina, y no estamos completamente seguros de si tenemos todas las quinasas o no.

Hay muchas nuevas ideas sobre cómo funcionan las quinasas, cómo inhibirlas… He hablado de fármacos degradadores, pero hay otro tipo de inhibidor que se está haciendo que actúa en la quinasa en el sitio de unión al ATP. Y luego tenemos las fosfatasas, que son las enzimas que eliminan el fosfato nuevamente. De hecho, he traído una camiseta para la charla… [en este punto, Hunter saca una camiseta de su mochila con el lema ‘phosphate on/phosphate off’, algo así como ‘fosfato encendido/fosfato apagado’, en alusión al proceso de fosforilación y desfosforilación]. Las fosfatasas son igualmente importantes y si podemos estimular algunas de ellas probablemente tendríamos otro medicamento que podría funcionar. Hay una fosfatasa que elimina el fosfato de la tirosina llamada SHP2 o SHIP2 y hay un fármaco, es más, tal vez pronto habrá más de un fármaco que la inhiba. Pero hay al menos un medicamento contra el cáncer que probablemente se aprobará y que actúa sobre una fosfatasa.

P. ¿Podrían estas investigaciones ser útiles para otras patologías?
R. Sí, ya están en uso. No sé si aquí hay anuncios de televisión así, pero todas las mañanas en California se emiten anuncios de medicamentos inhibidores de la tirosina quinasa usados para tratar la inflamación y la artritis, y están dirigidos contra un subconjunto particular de las 500 quinasas llamado quinasa Janus (JAK). Así que sí, ya se están usando en otras enfermedades.

P. ¿Y en enfermedades autoinmunes?

R. Sí, mucha gente está muy interesada en la posibilidad de dirigirse a otro tipo de quinasa, la quinasa de la familia SRC llamada LCK, que es esencial para que las células T estén activas. Si pudiéramos dirigirnos a ella podríamos tratar enfermedades autoinmunes. Hay que hacerlo bien, no puedes inhibir totalmente la respuesta inmune, hay que bloquear el exceso de respuesta inmune, así que ese podría ser un buen objetivo, sí.

«El principal desafío para las células CAR-T es que no funcionan en tumores sólidos. Se está progresando, pero lentamente»

P. ¿Qué diría que es lo más importante que ha descubierto en su carrera?

R. Supongo que tendría que decir la fosforilación de tirosina, no veo que pueda ser otra cosa, es por lo que la gente me reconoce desde hace mucho tiempo. Espero que hayamos descubierto muchas otras cosas en el camino, pero nada tan importante como eso, diría yo.

P. ¿Cuáles son las líneas de investigación en las que se está centrando ahora?

R. Aparte de la fosforilación de la histidina, que es en lo que trabaja la mayor parte de mi equipo, estamos con un proyecto sobre cáncer de páncreas en el que encontramos que el factor inhibidor de la leucemia (LIF), que es una citoquina, es un posible impulsor del cáncer de páncreas en un modelo de ratón. Basándose en nuestro trabajo, al menos en parte, generaron anticuerpos que neutralizan LIF y se usaron en un ensayo de fase I. AstraZeneca adquirió el programa y ahora están en un ensayo en fase II sobre cáncer pancreático. Esto es lo más traslacional que he hecho nunca, es enfocarme realmente en tratar de encontrar algo que podría ser dirigido a un cáncer específico.

P. ¿Y la fosforilación de la histidina?

R. Todavía es pronto. En neuroblastoma pediátrico hay una forma agresiva en la que hay una amplificación de uno de los brazos del cromosoma 17 y esa región del cromosoma 17 tiene dos genes que pensamos que son histidina quinasas, así que probablemente sea el cáncer con mayor potencial para que pudiéramos ser capaces de hacer algo con un inhibidor de esta enzima.

P. En estos 50 años de carrera, ¿qué le hubiera gustado encontrar o descubrir en el laboratorio?

R. Lo que no descubrimos. Mire, si volviera a empezar sería neurobiólogo. Creo que el cerebro, cómo funciona, es la última frontera. Creo que se han logrado grandes avances a nivel molecular. Cuando Francis Crick vino a terminar su carrera al Instituto Salk, se cambió de biología molecular a neurobiología y planteó el problema. Hay que entender la neurona a nivel individual y lo que tiene de especial a nivel molecular. Él tenía una perspectiva científica al exponer esto y finalmente hemos podido hacerlo, podemos coger neuronas individualmente y buscar secuencias de ARN, de ADN, cómo el soma o cuerpo celular identifica neuronas individuales y con qué conectan en el interior, o sea, el cerebro y con qué otras neuronas entran en contacto. Estamos obteniendo un diagrama de las conexiones neuronales (conectoma); otro desafío ahora  es ver cómo trabajan juntas, aunque hay técnicas de neuroimagen… Esto es lo que habría hecho ahora. Cuando lo valoré obviamente no era una posibilidad, pero estoy feliz con la forma en que ha ido mi carrera.

Rocío R. García-Abadillo | Diario Médico