5 pasos para lograr la cura del mieloma

cura del mieloma

El Mieloma Múltiple ha sido considerado durante décadas una enfermedad de personas mayores. Hasta hace unos años, existían pocas opciones de tratamiento del mieloma. ¿Qué ha cambiado en los últimos años?

Evolución en el tratamiento del mieloma

Antes, el objetivo era controlar la enfermedad, con tasas generales de respuesta del 50%, con respuestas completas estrictas y una mediana de supervivencia de 2-3 años. De hecho, la cura del mieloma se consideraba algo inalcanzable. Es posible que, por eso, la comunidad del mieloma siempre haya tenido una actitud conservadora.

Sin embargo, la introducción de dosis altas de quimioterapia en combinación con los nuevos fármacos ha provocado un nuevo debate sobre la posibilidad de curar una proporción sustancial de pacientes de mieloma múltiple.

El Dr. Jesús San Miguel (Director Médico de la Clínica Universitaria de Navarra (CUN)) explica en esta ponencia, las 5 condiciones necesarias para conseguir la cura del mieloma.

¿Qué hace falta para lograr la cura del mieloma?

En la era de la quimioterapia convencional, el 3-10% de los pacientes de MM permaneció en remisión completa durante más de 10 años y se podían considerar “potencialmente curados”.

Lamentablemente se trata de una proporción muy pequeña y tendría que aumentar a un 40-50% para poder hablar del mieloma múltiple como una enfermedad potencialmente curable (que sería una esperanza de vida similar a la población normal de la misma edad).

Con el fin de conseguir la cura del mieloma deberían realizarse cinco acciones importantes.

1

Mínima malignidad hematológica.

Para conseguir la cura del mieloma es necesario extirpar la mayor parte de malignidad hematológica del clon del tumor, incluyendo las células madre. Esto también se aplicaría al mieloma múltiple, a excepción de una pequeña fracción de pacientes que pueden, después del tratamiento, volver a encontrarse en un estado parecido a la GMSI (gammapatía monoclonal de significado incierto), con un pequeño número de células del tumor residuales que pueden permanecer silenciosas bajo el control apropiado del sistema inmunológico.

Queda por determinar si estas células residuales representan células madre del MM o son simplemente células plasmáticas clónicas. Por tanto, no se sabe si tienen capacidad para desarrollar una enfermedad maligna.

Además, es importante distinguir estos casos de aquellos en los cuales una “respuesta subóptima” es el resultado de un tratamiento “subóptimo”. La mayor parte de los casos antiguos equivalen a pacientes que pueden ser identificados actualmente en el diagnóstico como “mieloma múltiple con GMSI y representar menos del 8% del mieloma activo.

2

Evaluación de la eficacia del tratamiento.

Debemos utilizar las herramientas más sensibles para evaluar la eficacia de los tratamientos: EMR (enfermedad mínima residual) y secuenciación de próxima generación y próxima generación de citometría de flujo (en MO) y PET-CT (fuera de MO).

Hoy en día, alcanzar respuestas sólo serológicas debe ser considerado como insuficiente. Un médico que atiende una LMC (leucemia mieloide crónica), ¿puede estar satisfecho con una respuesta de su paciente hematológica o citogenética? o ¿continuaría el tratamiento hasta alcanzar una respuesta molecular?

En el mieloma múltiple, cuanto más profunda sea la respuesta más larga será la supervivencia. Por eso la EMR puede convertirse en un marcador sustitutivo para valorar la supervivencia.

Por otra parte, estas técnicas de valoración tan sensibles evitarán tanto un exceso de tratamiento como un tratamiento insuficiente, al evaluar las terapias de consolidación o mantenimiento, con todas las consecuencias de frustración, costo y toxicidad que conlleva.

Además, la evaluación de la EMR se complementará con el análisis simultáneo de las características residuales (es decir, no es lo mismo tener una deleción del 17p a tener una citogenética normal) así como el perfil de las células de la médula ósea, ya que puede ayudar a controlar el clon de la EMR.

3

No excluir a los pacientes de riesgo estándar de los estudios.

En pacientes frágiles jóvenes o ancianos deberían utilizarse todos los tratamientos activos en lugar de utilizar reemplazos suaves que no aspiraran a erradicar el clon maligno.

Además, ofrecer la mayoría de las terapias intensivas para pacientes de alto riesgo mientras se utiliza un enfoque más suave para tratar a aquellos de bajo riesgo podría ser un enfoque erróneo.

Tratamiento del mieloma para pacientes candidatos a trasplante:

Por consiguiente, para la mayoría de los pacientes, el tratamiento del mieloma múltiple sería un régimen que combine un inmunomodulador (IMiD) más un inhibidor de proteasoma además de un anticuerpo monoclonal puede representar el mejor enfoque para la inducción (p.e KRD más CD38, – kyprolis + revlimid + dexametasona + daratumumab). Después, el trasplante autólogo con altas dosis de melfalán (agente alquilante), más un corto periodo de consolidación con el objetivo de obtener la negatividad en la EMR.

Este tratamiento estaría seguido por uno de 
mantenimiento (en caso necesario), diseñado para estimular el sistema inmunitario a fin de mantener la respuesta lograda o para controlar los posibles restos de células malignas ocultas.

El mismo criterio debe utilizarse para los pacientes mayores frágiles con la excepción de altas dosis de melfalán.

4

Tratar la enfermedad en una etapa temprana.

El cáncer avanzado es generalmente incurable. En la mayoría de los tumores malignos (riñón, colon, próstata, pecho…) la detención precoz es un pre-requisito para la curación.

El tratamiento precoz debería ser también un objetivo en el mieloma múltiple.

Estos resultados positivos, así como la disponibilidad de herramientas de diagnóstico más sensibles, ha estimulado a la comunidad del mieloma a la investigación para re-examinar los criterios de diagnóstico del mieloma.

Eso implica contar con predictores de alto riesgo (en el caso del mieloma quiescente) antes de irreparables lesiones emergentes. Los intentos anteriores de tratamiento precoz en el mieloma múltiple quiescente (melfalán, bifosfonatos o talidomida) no producían ningún beneficio significativo porque ninguno de esos estudios discriminaba entre pacientes de alto riesgo, riesgo estándar y bajo riesgo.

Por contraste, el Grupo Español del Mieloma, centrándose en los pacientes con mieloma quiescente de alto riesgo, llevó a cabo un estudio de Fase III aleotorizado comparando el tratamiento precoz (lenalidomida+dexametasona) versus observación.

Los resultados mostraron que la intervención temprana presentaba una importante ventaja en la supervivencia y esto ha sido confirmado en el seguimiento a largo plazo de ese análisis (75 meses): supervivencia global del 94% y 64% en 7 años.

A pesar de estos resultados positivos, se necesitan otros estudios confirmatorios para 
que la intervención temprana pueda convertirse en un estándar de cuidado en el MMQ de alto riesgo.

Los pacientes sin signos CRAB pero con una o más lesiones focales detectadas por RM, 60% de células plasmáticas en MO o una ratio 100 en cadenas ligeras libres deberían dejar de considerarse como un MMQ y requerirían tratamiento inmediato.

En España se está tratando ya a este tipo de pacientes en ensayo clínico.

5

Enfoque experimental.

Tanto en los pacientes con mieloma múltiple de alto riesgo como en aquellos con citogenética adversa o enfermedad extramedular, probablemente deberíamos explorar enfoques experimentales donde el tratamiento eficaz pueda ser no un asunto de intensidad de la dosis, sino de la densidad de la dosis a través del uso de terapias secuenciales cortas para evitar el precoz crecimiento del tumor.

Sabemos que, en estos pacientes, el uso combinado de inhibidores de proteasoma, + IMiD (inmunomoduladores) así como MoAb, se obtiene mejor resultado, aunque la supervivencia todavía no es igual a la de los pacientes de riesgo estándar.

Debe explorarse urgentemente nuevos enfoques de inmunoterapeútico (1/L y bioespecifico MoAb (CAR T cells)) ya que existen evidencias derivadas del trasplante alogénico (un precursor de la modalidad de inmunoterapia) sobre la función del sistema inmunológico para inducir remisiones a largo plazo.

Además, datos recientes indican que estos pacientes podrían beneficiarse al lograr EMR (enfermedad mínima residual) negativa, por lo que esto debe ser un objetivo importante.

Sería deseable un esfuerzo conjunto de los grandes grupos cooperativos para conseguir un diseño rápido e innovador de estudios clínicos para pacientes de alto riesgo.

Finalmente, y de acuerdo con esta última declaración, probablemente tenemos que reconocer que el mieloma múltiple ya no se debería considerar como una entidad sola y de ahí, adaptar nuestras estrategias de tratamientos tan apropiadas para el subtipo de MM, como ocurre en el tratamiento de otra malignidad hematológica.

Muchos expertos en mieloma declararán que, aunque todavía necesitamos continuar con los estudios más recientes, hemos aumentado ya la fracción de la cura del 10% al 30%.

Probablemente, si las cinco acciones mencionadas son puestas en práctica simultáneamente, el sueño de la cura del mieloma puede ser una realidad para la mitad de los pacientes jóvenes.

El próximo 31 de Mayo el Dr. Jesús San Miguel participará en la jornada de Bilbao organizada por la CEMMP. 

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