Claves para enfrentarse a la selección, toxicidad y fracaso en CAR-T

Terapia Car

La EBMT acaba de celebrar su reunión anual, donde se presentaron nuevas evidencias científicas en torno a la terapia CAR T.


El congreso de la EBMT

Ha servido para compartir lecciones extraídas de la evidencia científica y de la experiencia con la terapia CAR T. Tres especialistas, moderados por la presidenta de la sociedad europea, Anna Sureda, han sugerido soluciones a algunos de los interrogantes más habituales al utilizar esta terapia avanzada en el linfoma.


Avichai Shimoni

Director del Departamento de Trasplante Celular en el Centro Médico Chaim Sheba (Tel Aviv), se ha centrado en cómo optimizar la selección de pacientes. Si bien la indicación en linfoma refractario o en recaída después de haber recibido al menos dos líneas terapéuticas previas se asienta sobre la base de unos estudios pivotales, “en los ensayos clínicos a menudo se restringen los criterios de selección y los resultados observados pueden no verse en la práctica clínica en vida real. En concreto, en los estudios con células CAR T, puede haber un sesgo para la inclusión de pacientes con enfermedad menos agresiva que no requiera un tratamiento inmediato”, ha expuesto. 


Por otro lado, limitar el tratamiento a criterios muy estrictos “supone ignorar poblaciones más amplias de enfermos que se beneficiarían de ello”.  Hay varios estudios que aportan datos del tratamiento en vida real con CAR-T una vez se aprobaron, y Shimoni se ha detenido en uno de ellos, el más amplio, publicado por el consorcio estadounidense de Linfoma en Journal of Clinical Oncology en 2020.

El trabajo incluyó a 218 pacientes de 17 centros americanos de los que el 92% fueron infundidos. Shimoni ha destacado que “el 43% de estos enfermos no cumplían el criterio de selección del ZUMA-1”, uno de los estudios pivotales que avalaron la aprobación comercial de las CAR-T.

“Sin embargo, tanto la seguridad como la eficacia fueron comparables a los resultados obtenidos en aquel ensayo, lo que sugiere que ciertas comorbilidades pueden ser aceptables, así como una edad avanzada”. En cambio, el experto ha recordado que “en los pacientes con un estado funcional bajo y/o un elevado volumen tumoral tiene que valorarse el riesgo-beneficio específico”.

Atención especial requiere una ECOG igual o superior a 2, así como un elevado nivel de LHD, que “sí parecen asociados a peores resultados”. Además, ha aludido a las recomendaciones de la EBMT, JACIE y EHA recientemente publicadas en Annals of Oncology sobre el manejo de la terapia CAR en adultos y niños, elaboradas por un comité internacional de 36 especialistas.

“Los criterios de elección de los pacientes no son muy estrictos; no ponen límite de edad y, en general, los enfermos deben tener una función orgánica, renal y cardíaca, entre otras, relativamente bien preservada”. Por último, ha recordado, a la luz de recientes estudios randomizados, que se está evaluando una introducción más precoz de la terapia CAR-T.  


Manejo de las Toxicidades

Las toxicidades asociadas a esta terapia Car T, cada vez mejor controladas, han sido resumidas por Claire Roddie, del University College London (UCL). El síndrome de liberación de citocinas (caracterizado por fiebre igual o superior a 38 grados C, inestabilidad hemodinámica e hipoxemia, entre otros síntomas) puede aparecer en la mayoría de los pacientes en un grado menor. “En los pacientes que no responden al tratamiento convencional, con hidratación, antipiréticos, corticoesteroides y tocilizumab debe sospecharse sepsis o un síndrome de activación de macrófagos (MAS), y se está indagando en el empleo de anakinra y siltuximab, entre otros agentes”.

Otra toxicidad asociada a CAR-T es el MAS, una hiperinflamación patológica en la que se activan los macrófagos de forma descontrolada. “Puede aparecer tras la tormenta de citocinas, en cuyo caso puede requerir la administración de anakinra y esteroides”.

 Terapia CAR T
Terapia CAR T


Síndrome de neurotoxicidad

El síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (abreviado del inglés como Icans) puede aparecer en un grado importante en cerca del 30% de los pacientes. “Es reveladora la aparición de disfunción lingüística o de anomalías en el habla”, ha destacado Roddie. El Icans “se ha asociado especialmente a CAR T anti CD28, dosis superiores de la terapia y a una carga de enfermedad importante”. 

La hematóloga ha repasado algunas de las experiencias en investigación para tratar los casos de neurotoxicidad más resistente a tratamientos convencionales. Es el caso del inmunomodulador anakinra y de la terapia intratecal, ambos en estudio para estos pacientes. 

Otra de las estrategias para reducir el impacto de la toxicidad que ha mencionado esta especialista también se ha presentado en una de las sesiones orales del congreso. El manejo propuesto consiste en administrar corticosteroides (dexametasona) de forma profiláctica o bien de forma precoz, con o sin tocilizumab, como estrategia para reducir CRS e Icans en pacientes que han recibido axi-cel.  


Estudio De Olalekan Oluwole

En un estudio expuesto por Olalekan Oluwole, del Centro de Cáncer Vanderbilt-Ingram (Nashville), el seguimiento de al menos un año reveló que con la profilaxis no se registró ningún CRS en grado 3 o superior y en esos niveles de gravedad la neurotoxicidad apareció en un 15% de los pacientes.

Por ello, los autores concluyen que puede mejorar la seguridad a largo plazo de axi-cel en el tratamiento del LBDCG sin comprometer la durabilidad de la respuesta.


Conclusiones

En su exposición, Roddie también ha destacado la utilidad de la herramienta de estratificación de riesgo (CAR-Hematotox), recientemente validada en un estudio, con la que identificar a pacientes con riesgo de hematotoxicidad antes de la terapia.  

¿Y después de la terapia CAR T?. Michael Byrne, oncohematólogo en el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt, se ha enfrentado al espinoso asunto de qué hacer cuando la terapia CAR no obtiene respuesta o cuando reaparece la enfermedad al cabo del tiempo, algo que combinando los datos de los ensayos ocurre en más de la mitad de los pacientes tratados. 

”Creo que las tres principales lecciones aprendidas en estos años de tratamiento nos enseñan que la mayoría de recaídas ocurren precozmente (al cabo de los 12 a 24 meses se producen menos); la expresión transgénica de CAR19 no es necesaria para mantener una respuesta duradera (CAR-T detectables), y la pérdida de CD19 ocurre en más del 30% de pacientes en recaída o refractarios.


Por Sonia Moreno. Madrid
‘Diana’, la revista de las Terapias Avanzadas

También hablamos de Células Car T en este Artículo
https://www.comunidadmielomamultiple.com/hospitales-se-adaptan-a-car-t/

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