«Sabemos que las CAR-T son caras, pero lo más barato es curar al enfermo»

CAR-T

Artículo Publicado en el diario Redacción Médica por Isabel Martín.

El galardonado hematólogo Jesús San Miguel analiza el tratamiento con terapias CAR-T, entre otros.

El especialista en Hematología y Hemoterapia, Jesús San Miguel, director Médico de la Clínica Universidad de Navarra y director Científico del Cima, ha sido galardonado con el premio Medicina 2021, una distinción que otorga el Ministerio de Ciencia e Innovación y que se considera una de las más importantes de la investigación científica en España. En declaraciones a Redacción Médica, explica que «la responsabilidad de recibirlo recae en hacer mejor las cosas y que sigamos haciéndolas», y su meta principal es «no defraudar». 

Su labor investigadora se ha centrado en la búsqueda e implantación de nuevas terapias, buscando la introducción y evaluación de nuevas combinaciones terapéuticas que hoy son parte del tratamiento estándar de la enfermedad del mieloma múltiple. San Miguel ha animado e impulsado distintos grupos y sociedades nacionales e internacionales, como el Grupo Español de Mieloma o la Red Europea en Mieloma (European Myeloma Network), entre otros, y ha contribuido al desarrollo del Sistema Internacional de Estadificación en Mieloma Múltiple y en el desarrollo de técnicas de detección de enfermedad mínima residual. Recientemente, y por cuarto año consecutivo, San Miguel ha aparecido en la lista ‘Highly Cited Researches 2021’ de Clarivate, que le incluye entre los 6.600 científicos más citados del mundo, de los que 109 son españoles.



¿Qué siente un médico al recibir el premio nacional de Medicina 2021?

Cuando uno recibe un premio de este tipo, tiene sentimientos contradictorios: por un lado, la alegría de haber hecho un camino junto con otros compañeros. Me considero un deudor de haber tenido a tanta gente extraordinaria a mi lado, tanto en la época de Salamanca (jefe del Servicio de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca, entre 1991 y 2013) como en la actual de la Universidad de Navarra. Estas personas han ofrecido una gran generosidad poniendo al servicio de nuestro grupo muchísimas ideas que hemos podido llevar a cabo para el beneficio de los pacientes.

Y, por otro lado, en sentido contradictorio, mi especialidad es la del mieloma múltiple y veo cómo muchos pacientes siguen recayendo y que, por desgracia, siguen falleciendo. Es esa la responsabilidad que tienes al recibir este premio: hacer mejor las cosas y que sigas haciéndolas. Con lo cual se mezclan esos dos sentimientos y, respecto al segundo, solo existen dos palabras: “no defraudar».



Como autor de más de 800 trabajos en revistas internacionales, ¿cuál cree que ha sido su aportación más relevante para la Medicina?

Creo que la aportación más relevante ha sido hacer grupo y grupos. En este sentido, he creado un grupo cooperativo castellano-leonés donde trabajábamos juntos y donde compartíamos con los médicos de nuestra región los nuevos tratamientos, además de  crear el Grupo Español de Mieloma o la Red Europea en Mieloma.

Por todo eso, mi contribución es esa obsesión de trabajar en equipo y también poder formar a muchos residentes. Ya son 40 doctorandos los que han volado y algunos de ellos ahora tienen un prestigio impresionante.



Uno de sus hitos profesionales ha sido el abordaje del mieloma múltiple. ¿Cómo ha vivido la evolución de la detección precoz de la enfermedad?

Comencé trabajando en el mieloma múltiple a finales de los años 70. En ese momento, para el diagnóstico de estos pacientes solo existía la morfología, y para su tratamiento solo había un fármaco: el Melfalán. En aquel entonces, la mediana de supervivencia era solo de dos años, cifra que en la actualidad implicaría que algo hemos hecho mal. 

El hecho de que la supervivencia libre de progresión se establezca entre cinco o 10 años y la supervivencia entre 10 o 15, es un cambio de paradigma absoluto y lo consideramos como un reto para seguir mejorando. Para el paciente con mieloma múltiple, se han aprobado más de 10 fármacos nuevos, en distintas combinaciones, y nosotros hemos tenido la fortuna de tener el grupo cooperativo de mieloma que ha contribuido a cosas tan importantes como nuevos criterios de diagnóstico para esta enfermedad o nuevos conceptos de monitorización, donde la enfermedad residual ha sido muy importante.

Consideramos al cáncer como un iceberg, al que tan solo podemos ver la punta. Por ello, nos centramos en desarrollar técnicas que nos permitan ver la parte de abajo de ese iceberg que es la que hace recaer al paciente. Con esto último, llegamos a detectar una célula tumoral entre un millón de células normales con estas técnicas de enfermedad residual.

«Logramos retrasar en más de 7 años la progresión de la enfermedad del mieloma»

Y en campo terapéutico, hay al menos 5 combinaciones de fármacos que han sido aprobados por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés) pero también hacíamos referencia al tratamiento y diagnóstico precoz y ese es el mieloma quiescente, que requiere de seguimiento médico periódico al no causar síntomas.

En un momento determinado, el grupo y yo decidimos que si en el cáncer de próstata, el de mama o el de pulmón, se había progresado tanto, había sido por el concepto de ‘Early Detection and Early Intervention’ (Detección e Intervención Tempranas) y nos preguntamos: ¿Por qué no aplicar esto al campo del mieloma? Ya que se trataba de un paradigma que no se contemplaba. Y fue así como lo primero que hicimos fue identificar, dentro de los mielomas quiescentes, aquellos que tenían alto riesgo de transformación.

De esta manera, consideramos ‘alto riesgo’ aquellos que en dos años se convertían en mielomas agresivos; de ahí nuestra decisión de hacer un ensayo clínico para estos pacientes. Y ese ensayo clínico, que se publicó en The New England Journal of Medicine, dio como resultado retrasar en más de 7 años la progresión de la enfermedad. Y, a raíz de eso, muchos grupos han seguido por esta vía de exploración que, en definitiva, tiene una meta: curar a los pacientes.



El pasado mes de febrero publicó un estudio sobre el tratamiento con CAR-T Cells, ¿qué significó este trabajo para usted?

Este trabajo también se publicó en The New England Journal of Medicine en el cual, los pacientes que ya no tenían ninguna otra opción de tratamiento, se trataron con CAR-T y las respuestas fueron espectaculares. Algunos ejemplos de los resultados fue cómo conseguimos en algunos casos un 30 por ciento de remisiones completas, con una mediana de supervivencia libre de progresión de 12 meses a la dosis óptimas.

A pesar de que han dado resultados excelentes, también hay pacientes que no han respondido y a veces recuerdo a estos más que aquellos que sí lo hicieron, por eso el camino tiene que seguir.




¿Cuál cree que es el posicionamiento de las terapias CAR-T actualmente en España?

Creo que junto a las terapias CAR-T hay otras terapias muy interesantes que son los ‘anticuerpos biespecíficos’, muy parecidos en esencia y forma parte de la inmunoterapia.

Los anticuerpos biespecíficos lo que hacen es que tiene una especie de doble anclaje: uno para anclarse contra la célula tumoral y otro contra el linfocito T. Entonces, acerca el linfocito T a la célula tumoral y lo destruye. El CAR-T lo que hace es modificar nuestros linfocitos T para hacerles más agresivos y así que destruyan las células tumorales. Por tanto, son dos caminos muy parecidos y además suelen tener la misma diana, la célula tumoral. Creo que el posicionamiento de estos tratamientos debe de ser tenerlos disponibles cuanto antes pero, sobre todo, investigarlos en líneas precoces de tratamiento porque esto aún no se plantea.


«Sabemos que son tratamientos muy caros, pero lo más barato es curar al enfermo»

También, en una quinta línea de tratamiento, cuando el paciente ya está muy tocado y su sistema inmune no es el mejor que quisiéramos tener, ¿por qué no utilizar estos fármacos? Si al fin y al cabo, nosotros estamos trabajando con CAR-T y bioespecíficos en primera línea de tratamiento. Por eso, considero que ese debe ser el camino.

Sabemos que son tratamientos muy caros, pero lo más barato de todo es curar al enfermo, y que pueda volver a su vida activa es lo más productivo para el país. Por tanto, la idea de poder llevar estas terapias al paciente de nuevo diagnóstico o una primera recaída, para mí es lo más atractivo.



Las terapias CAR-T significan un gran avance para el tratamiento del mieloma múltiple. ¿Podrían llegar a aplicarse en algún tipo de cáncer sólido?

En nuestro grupo tenemos un proyecto para desarrollo de CAR-T en tumores sólidos y es más complicado. La ventaja del tumor hematológico es que las células circulantes expresan el antígeno y es muy fácil para el linfocito reconocerlo y localizarlo. Sin embargo, en el tumor sólido, el linfocito se tiene que meter dentro del tumor para ir a por el antígeno. Esto tiene una dificultad física que es fácil de ver y por eso tienen este retraso en su desarrollo.

Pero no hay que olvidar que la inmunoterapia en tumores sólidos es probablemente uno de los mejores caminos, sin obviar la quimioterapia, para tratar este tipo de tumores, y los CAR-T y los anticuerpos bioespecíficos están ahí ya y tenemos que desarrollarlos. 

Estamos trabajando en una idea muy bonita con un CAR-T para tratar de atacar el micromedioambiente. Nos dimos cuenta de que el desarrollo del tumor es consecuencia de un diálogo que existe entre la célula tumoral, que ha recibido unas señales para crecer, y el micromedioambiente en el que crece, que es un micromedioambiente permisivo que favorece su crecimiento. Por eso, hemos pensado que el tratar de ir a buscar como diana el micromedioambiente puede ser interesante.



¿Qué opinión le merece la situación de la Hematología actualmente en nuestro país?

A mí me parece que la Hematología ha sido una punta de lanza en el desarrollo oncológico. Los primeros anticuerpos monoclonales para el tratamiento empezaron en pacientes hematológicos y quizás se dio por esa accesibilidad de la célula tumoral.

Creo que sin duda es una de las especialidades bandera que tiene la sanidad española. Dicho esto, hace poco tiempo tuvimos una reunión en la que la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) invitó a algunos expertos para dar su opinión sobre esta cuestión y en ella dije: «por favor, no olvidemos cuál ha sido el secreto de la Hematología, y este ha sido que el hematólogo es un médico dual que trabaja en el laboratorio y en la cama del enfermo, lo que ha hecho a la Hematología única y el crecimiento de esta»

Si la Hematología sigue por este camino de la unidad biológica y clínica, esta especialidad aportará, no solo al enfermo hematológico sino a otros enfermos, conocimientos que pueden ser claves en el desarrollo de la medicina.




Publicado en el Diario Redacción Médica el 16 de Diciembre de 2021
por Isabel Martín.


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